Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 6 anos de idade ou mais com ao menos uma mutação f508del no gene regulador de condução transmembrana de fibrose cística / Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis patients 6 years of age and older with at least one f508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conduction regulator gene

INTRODUÇÃO: A fibrose cística (FC) é uma doença rara grave que afeta crianças causando redução significativa da qualidade de vida. O gene CFTR, que codifica uma proteína reguladora da condutância transmembrana do íon cloreto, é afetado na FC, pois essa proteína está ausente ou sua atividade é reduzida. A doença acomete vários sistemas do corpo, porém a manifestação clínica primária é a do sistema respiratório. O envolvimento pulmonar causado por inflamação persistente e infecções respiratórias é responsável pelo aumento da morbimortalidade. O Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA), um modulador da proteína CFTR, foi aprovado em março de 2022 pela ANVISA para pacientes com idade > 6 anos e com pelo menos uma mutação do gene F508del-CFTR. Atualmente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado pelo Ministério da Saúde não recomenda tratamento específico para pacientes com essa mutação. PERGUNTA: O uso de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor apresenta eficácia, segurança e custo-efetividade no tratamento de indivíduos com fibrose cística a partir de 6 anos de idade que apresentem pelo menos uma mutação F508del no gene CFTR da fibrose cística? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O tratamento com ELX/TEZ/IVA em pacientes com FC com idade igual ou superior a 12 anos foi avaliado por 6 ensaios clínicos, cinco tinham ELX/TEZ/IVA como intervenção e o grupo comparador ativo com ivacaftor ou ivacaftor+tezacaftor, com baixo risco de viés que foram sintetizados em uma metanálise, e em outros dois ensaios mostraram o benefício para a população de

Ampliação de uso da dosagem de cloreto no suor para pacientes com fibrose cística a partir de seis anos / Expansion of the use of sweat chloride measurement for patients with cystic fibrosis from six years

INTRODUÇÃO: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética em que se observa desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células que produzem assecreções do corpo, como muco e suor. Como resultado do acúmulo demuco e consequente proliferação de patógenos, observa-se como principaissintomas:tosse crônica, pneumonia de repetição, diarreia, pólipos nasais, e déficits de peso e estatura. O diagnóstico é feito a partir da sintomatologia apresentada, teste do suor e testagem genética. O novo PCDT de FC encontra-se em fase de atualização. Nele é preconizado o uso do ivacaftor para o tratamento da FC em pacientes com idade ≥ 6 anos e ≥25 kg que apresentam uma das seguintes mutações no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, já incorporado no Sistema Único de Saúde (SUS). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Considerando que o medicamento ivacaftor é preconizado para pacientes a partir de seis anos de idade, verifica-se que o procedimento atualmente disponível no SUS não possibilita o atendimento desta população, uma vez que a idade máxima permitida é de dois anos. Ressalta-se que aqueles pacientes que não apresentarem melhora nos níveis de cloro no suor após exposição ao ivacaftor não devem continuar recebendo o medicamento pela baixa chance de apresentarresposta clínica. Portanto, a realização do exame é fundamental para que haja o uso racional domedicamento. Como apresentado sua inclusão possui um baixo impacto financeiro no orçamento total. Dessa forma, entende-se como um procedimento necessário para o completo tratamento da FC aos pacientes atendidos no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Os membros do Plenário presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 04 de agosto de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável ampliação de uso da dosagem de cloreto no suor para pacientes com fibrose cística a partir de seis anos. CONSULTA PÚBLICA: Consulta Pública (CP) nº62/2022: Disponibilizada no período de 13 de setembro a 03 de outubro de 2022, recebeu 7 (sete) contribuições ao todo, sendo uma contribuição técnico-científica e 6(seis) contribuições sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições se mostraram favoráveis a ampliação do procedimento. Não houve mais ponderações. Todos os presentes declararam não possuir conflitos de interesse. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário, presentes na 113ª Reunião Ordinária, realizada no dia 06 de outubro de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação de uso, no SUS, da dosagem de cloreto no suor para pacientes com fibrose cística a partir de seis anos. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 776/2022. DECISÃO: ampliar o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, da dosagem de cloreto no suor para pacientes com fibrose cística a partir de seis anos, conforme a Portaria nº 146, publicada no Diário Oficial da União nº 214, seção1, página 93, em 11 de novembro de 2022.

Moduladores y potenciadores para el tratamiento de personas con fibrosis quística con mutaciones Clase II (F508del) en el CFTR / Modulators and enhancers for the treatment of people with cystic fibrosis with Class II mutations (F508del) in the CFTR

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística es una enfermedad crónica y progresiva, de origen genético, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR en sus siglas en inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La disfunción de esta proteína tiene como consecuencia una deshidratación de las secreciones normales y fisiológicas de estos órganos (mucosidad broncopulmonar, jugos enzimáticos en el páncreas) provocando espesamiento de las mismas y obstrucción de sus espacios, lo que genera las manifestaciones de la enfermedad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, etc.). En la actualidad existen fármacos (potenciadores y moduladores) que se basan en corregir las anormalidades estructurales y funcionales del gen CFTR, con especial interés en la mutación es la F508del (clase II). La mutación de F508del se caracteriza no sólo por la síntesis de una proteína CFTR alterada que no alcanza, o lo hace en una cantidad muy disminuida en la superficie apical de la célula epitelial, sino también porque esta proteína presenta un defecto de apertura del canal. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de los fármacos potenciadores y moduladores para el tratamiento de personas con fibrosis quística con mutaciones F508del en el CFTR, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultó al Consejo Asesor para el Abordaje de Fibrosis Quística (CAPAFiQ) del Ministerio de Salud y Asociaciones de pacientes y sus familiares. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Para la búsqueda de guías de práctica clínica GRADE, se buscaron en los siguientes registros y portales: Registro de directrices de la Asociación de Sociedades Científicas Médicas de Alemania (AWMF); BIGG International database of GRADE Guidelines; Base de datos de GRADE EtD y directrices; Dynamed; ECRI; Plataforma de autoría y publicación MAGIC (MAGICapp); NICE Evidence; Base de datos TRIP. Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: Realizadas en los últimos 5 años. Para las comparaciones en personas con FQ portadoras de una mutación F508del, se realizó una revisión sistemática de elaboración propia. Debido a la ausencia de comparaciones directas entre las intervenciones, para estimar el efecto entre las intervenciones activas incluidas para la personas portadoras de esta mutación, se realizó además un metaanálisis en red. Se establecieron previamente los siguientes análisis de sensibilidad: Grupo etario (menor a 6 años, entre 6 y 11 años y mayor a 12 años) y según el riesgo de sesgo. Para valorar la confianza en los subgrupos mutaciones del F508 (heterocigota/homocigota) y grupo etario, se utilizó la herramienta ICEMAN. RESULTADOS: Se dividieron los resultados en 4 intervenciones diferentes para el tratamiento de personas con fibrosis quística y mutaciones Clase II (F508del): Monoterapia con ivacaftor, Combinación de lumacaftor más ivacaftor, Combinación de tezacaftor más ivacaftor Triple, combinación de elexacaftor más tezacaftor más ivacaftor. Las poblaciones para cada intervención fueron las incluidas en las preguntas PICO definidas por el panel y tuvieron en cuenta la edad (entre 6 a 11 años y mayor a 12 años) y el tipo de mutación del F508del (heterocigota u homocigota). Las cuatro intervenciones se consideran por separado, primero contra mejor estándar de cuidado (comparador no activo) y luego frente a comparador activo. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia disponible muestra que para personas mayores de 6 años con mutaciones clase II (F508del), todas las intervenciones evaluadas son más beneficiosas que el comparador mejor estándar de cuidado (placebo o comparador no activo) para mejorar la calidad de vida medida en CFQ-R y el VEF1 absoluto y relativo. El beneficio observado es menor en reducir las exacerbaciones y podrían no aumentar los eventos adversos serios. Las intervenciones evaluadas no provocan un aumento importante del índice de masa corporal. En las comparaciones frente a comparador activo, la escaza evidencia disponible hizo necesaria la realización de un análisis en red. El resultado global resultante es que la triple combinación (elexacaftor mas tezacaftor más elexacaftor) podría producir un aumento importante en la calidad de vida y del VEF1 en comparación con otros moduladores en combinación evaluados. Existe incertidumbre en el efecto de esta intervención en menores de 12 años, debido a que la evidencia disponible en los ensayos clínicos solo incluye personas mayores de 12 años. Por otra parte, la duración del seguimiento y la falta de inclusión de desenlaces críticos como la presencia de exacerbaciones graves o la mortalidad, no permiten valorar los efectos estimados a largo plazo. El análisis impacto presupuestario de elaboración propia, resultó qué la incorporación de la triple terapia para personas mayores a los 6 años de edad en la indicación mencionada implicaría en un desembolso adicional en promedio anual de entre 119% y 329%, respecto a no incorporar la tecnología. Respecto a políticas de cobertura relevadas, solo algunos países de altos ingresos brindan cobertura total, mientras que otros lo cubren de forma condicional requiriendo el cumplimiento de ciertas condiciones. En Latinoamérica, Argentina posee una Ley específica, mientras que el resto de los países relevados no se ha pronunciado sobre la cobertura hasta el momento.

Tezacaftor-ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 12 anos de idade ou mais com mutação F508del do gene CFTR em homozigose ou com mutação F508del e uma das seguintes mutações: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T: [maio de 2022] / Tezacaftor-ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis patients 12 years of age and older with F508del mutation of the CFTR gene in homozygous or F508del mutation and one of the following mutations: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, and 3849+10kbC→T: [May 2022]

INTRODUÇÃO: A Fibrose Cística é uma doença grave e rara, que comete vários sistemas orgânicos com repercussão direta na qualidade de vida de pacientes e familiares, bem como reduz significativamente a sobrevida dos portadores da enfermidade. Tezacaftor-ivacaftor têm mecanismos de ação complementares. Tezacaftor facilita o processamento celular e o tráfico de formas normais e mutantes de CFTR, para aumentar a quantidade de proteína CFTR madura enviada à superfície celular. O ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal na superfície da célula para melhorar o transporte de cloreto. Para a atividade adequada de ivacaftor, a proteína CFTR deve estar presente na superfície da célula. O ivacaftor pode aumentar a quantidade de proteína CFTR na superfície da célula levada pelo tezacaftor, levando a um aumento adicional do transporte de cloreto, quando comparado a qualquer substância ativa sozinha. O efeito combinado do tezacaftor e do ivacaftor é o aumento da quantidade e função da proteína CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de cloreto. PERGUNTA: Tezacaftor-ivacaftor é efica

Tezacaftor-ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 12 anos de idade ou mais com mutação F508del do gene CFTR em homozigose ou com mutação F508del e uma das seguintes mutações: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T: [fev. 2022] / Tezacaftor-ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis patients 12 years of age and older with a homozygous F508del mutation of the CFTR gene or with an F508del mutation and one of the following mutations: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, and 3849+10kbC→T: [Feb. 2022]

INTRODUÇÃO: A Fibrose Cística é uma doença grave e rara, que acomete vários sistemas orgânicos com repercussão direta na qualidade de vida de pacientes e familiares, bem como reduz significativamente a sobrevida dos portadores da enfermidade. Tezacaftor-ivacaftor têm mecanismos de ação complementares. Tezacaftor facilita o processamento celular e o tráfico de formas normais e mutantes de CFTR, para aumentar a quantidade de proteína CFTR madura enviada à superfície celular. O ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal na superfície da célula para melhorar o transporte de cloreto. Para a atividade adequada de ivacaftor, a proteína CFTR deve estar presente na superfície da célula. O ivacaftor pode aumentar a quantidade de proteína CFTR na superfície da célula levada pelo tezacaftor, levando a um aumento adicional do transporte de cloreto, quando comparado a qualquer substância ativa sozinha. O efeito combinado do tezacaftor e do ivacaftor é o aumento da quantidade e função da proteína CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de cloreto. TECNOLOGIA: Tezacaftor-ivacaftor (Symdeko®). PERGUNTA: Tezacaftor-ivacaftor é eficaz,seguro e custo-efetivo no tratamento de FC homozigótica para a mutação F508del ou heterozigótica para essa mutação e com uma outra mutação no gene CFTR responsivo ao tezacaftor-ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais, quando comparado à terapia de suporte atualmente disponível no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois ECR duplo cegos (EVOLVE e EXPAND) forneceram evidências sobre a eficácia e segurança do tezacaftor-ivacaftor em pacientes com FC com idade ≥ 12 anos que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da FC: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T. Tezacaftor-ivacaftor proporcionou melhora no escore do domínio respiratório do CFQ-R até a semana 24 de 5,1 pontos (IC95%: 3,2-7,0) e a alteração média da linha de base do estudo para a média da semana 4 e semana 8 foi de 11,1 (IC95%: 8,7-13,6; p<0,001) pontos. Houve melhora na função respiratória no estudo EVOLVE comparado ao placebo (diferença média de quadrados mínimos ao longo de 24 semanas de 4,0 pontos percentuais; IC 95%, 3,1-4,8; p<0,001) e no estudo EXPAND, a diferença média dos mínimos quadrados desde o início do estudo até a semana 4 e semana 8 foi de 6,8 (IC95%: 5,7-7,8) pontos percentuais (p<0,001) versus ivacaftor. Tezacaftor-ivacaftor também proporcionou 35% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares no estudo EVOLVE com RR = 0,65 (IC 95%: 0,48-0,88; p=0,005) e de 46% menos risco no estudo EXPAND com RR = 0,54 (IC 95%: 0,26-1,13; p=0,10). Em relação ao estado nutricional avaliado por meio do IMC, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas. A concentração de cloreto no suor foi reduzida em 10,1 mmol/L no estudo EVOLVE (IC95%; -11,4 a -8,8) e em comparação com aqueles que receberam placebo: tezacaftor-ivacaftor, -9,5 mmol/L (IC95%: -11,7, -7,3; p<0,001) e versus ivacaftor foi de -5,1 mmol (IC95%: -7,0 a -3,1; p<0,001) no estudo EXPAND. Não foram identificados óbitos nos estudos e a frequência de eventos adversos foi menor nos pacientes do grupo tezacaftorivacaftor comparado a ivacaftor isolado ou placebo. A qualidade da evidência foi considerada moderada para todos os desfechos avaliados de acordo com a ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de microssimulação para avaliar a razão de custoefetividade incremental (RCEI) com o uso, durante toda a vida, de tezacaftor-ivacaftor em combinação ao tratamento padrão para pacientes com FC com idade ≥12 anos homozigotos para a mutação F508del do gene CFTR (F/F) ou heterozigotos para a mutação F508del e uma segunda mutação associada à atividade residual de CFTR (F/RF), em comparação com o tratamento padrão isolado no SUS. Observou-se que tezacaftor-ivacaftor resultou em 7,87 anos de vida (AV) adicionais não descontados e 2,055 QALY incrementais descontados, culminando em uma RCEI de R$ 1.549.120,03/AV ganho e de R$ 1.580.752,23/QALY adicional. Destaca-se que os valores empregados podem ter sido subestimados por terem considerado a isenção de impostos, portanto, a RCEI pode ser superior, variando de 18% (somente ICMS) até 32,3% (incidência de todos os tributos). Além disso, em diferentes cenários com a variação de parâmetros, como descontos e componentes de custo, a RCEI da população total (ponderada) variou de R$ 551.274,00 a R$ 1.745.304,41. Nas análises de sensibilidade determinística univariada, os parâmetros que mais afetaram a RCEI foram a redução do declínio de ppVEF1, a adesão ao tratamento após o período de acompanhamento dos ensaios clínicos e aos valores de utilidade por gravidade da doença. A partir do diagrama de custo-efetividade da análise de sensibilidade probabilística, observou-se que tezacaftor-ivacaftor é consistentemente mais eficaz e mais caro em comparação com o tratamento padrão isoladamente. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para se estimar a população elegível ao tezacaftor-ivacaftor no modelo de impacto orçamentário, foram utilizados dados do DATASUS com os CIDs de FC e os percentuais advindos de dados epidemiológicos no Brasil, considerado a genotipagem e a prevalência das mutações com indicação para o medicamento. Assim, estimouse que a incorporação de tezacaftor-ivacaftor no SUS resultará em um impacto orçamentário incremental acumulado de R$ 592.270.679,72 em cinco anos. Entretanto, destaca-se que os valores podem estar subestimados por ter sido considerada a isenção de impostos, portanto, um acrescimento de 18% a 32,3% pode fazer com que o impacto incremental varie de R$ 698.879.402,07 a R$ 783.574.109,27, no acumulado de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados os medicamentos elexacaftor (em combinação com tezacaftor e ivacaftor) e VX-121 (em combinação com tezacaftor e deutivacaftor), ambos moduladores de CFTR, sendo que a associação elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor apresenta-se sem registro na ANVISA, constando registro na agência europeia (EMA) datada de 2020 e na agência norte americana (FDA) em 2019. Em setembro de 2020, esta tecnologia foi avaliada na agência canadense CADTH, recebendo recomendação favorável mediante atendimento de condições específicas. Para a associação de VX-121 + tezacaftor + deutivacaftor, não há ainda registros em nenhuma das três agências referidas e o estudo clínico ainda está em fase de recrutamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências selecionadas, consideradas de qualidade moderada, demonstraram respostas superiores com o uso da associação tezacaftor-ivacaftor, quando comparada a placebo ou ivacaftor isoladamente, em todos os desfechos avaliados, à exceção no ganho de IMC. A análise de custo-efetividade realizada demonstrou uma RCEI de R$ 1.549.120,03/AV ganho e de R$ 1.580.752,23/QALY adicional, variando a depender dos parâmetros considerados. Já o impacto orçamentário incremental, foi estimado em R$ 592.270.679,72, no acumulado de cinco anos, podendo variar entre R$ 698.879.402,07 e R$ 783.574.109,27 em cinco anos, quando considerada a incidência de impostos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 49/2021 para participar da Perspectiva do Paciente foi aberta de 13/08/2021 a 27/08/2021 e nove pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplente para fazer o relato da experiência foi feita a partir de definição consensual por parte do grupo de inscritos. No relato, a participante descreveu como o uso do medicamento afetou positivamente sua qualidade de vida ao promover redução significativa da dificuldade de respirar, do cansaço, da produção de secreção e de manifestações intestinais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, o Plenário da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 09 de fevereiro de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de tezacaftor-ivacaftor no tratamento de pacientes com fibrose cística (FC) com 12 anos de idade ou mais que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da FC: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T, foi considerada que há fragilidade na evidência científica apresentada e elevado impacto orçamentário. A matéria foi disponibilizada em consulta pública.

Colistimetato sódico para pacientes com manifestações pulmonares de Fibrose Cística com infecção por Pseudomonas aeruginosa / Colistimethate sodium for patients with Pulmonary manifestations of Cystic Fibrosis with Pseudomonas aeruginosa infection

INTRODUÇÃO: A FC é uma doença genética, com incidência nacional de aproximadamente 1:7.576 nascidos vivos. A FC é uma doença complexa e multissistêmica, de característica progressiva e potencialmente letal, que afeta o epitélio do sistema respiratório, gastrintestinal, hepático e genitourinário e que ocorre mais frequentemente em populações descendentes de caucasianos. Pacientes com FC são suscetíveis à infecção pela bactéria gram-negativa P. aeruginosa, a qual é isolada a partir da cultura de secreção pulmonar de forma recorrente nestes pacientes. As manifestações pulmonares da doença são a principal causa de morbimortalidade nessa população. Cerca de 42% dos pacientes com FC possuem cultura positiva para o patógeno em questão, o qual afeta cerca de 50% dos adultos com mais de 25 anos. O tratamento da infecção inicial tem como objetivo erradicar o patógeno e postergar a infecção crônica. Uma vez estabelecida a infecção crônica, o patógeno é de difícil erradicação, e o tratamento visa a atrasar a deterioração da função pulmonar. O uso de antibióticos inalatórios é uma parte importante do tratamento tanto da infecção inicial quanto da infecção crônica, e é preferível pelos efeitos sistêmicos mais brandos em comparação ao uso frequente de antibióticos por outras vias. Neste contexto, a tobramicina inalatória é a alternativa terapêutica fornecida pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Uma vez que as infecções podem ser recorrentes e até mesmo crônicas, é important

Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor en fibrosis quística / Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in cystic fibrosis

CONTEXTO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación del gen responsable del canal de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que tiene un gran impacto en la salud de las personas que la padecen provocando insuficiencia respiratoria y pancreática en forma progresiva.1,2 Al ser uma enfermedad autosómica recesiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo. La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la F508del. La incidencia calculada es de aproximadamente uno por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y uno de cada 3.500 nacimientos en los Estados Unidos de Norteamérica (EE.UU.). En Argentina la incidencia se estima en uno cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. En los últimos años ha habido un aumento de la sobrevida en pacientes con esta patología asociado al diagnóstico precoz y el avance de los tratamientos. En EE.UU. la mediana de la edad de sobrevida prevista para los nacidos en 2019 fue de 48,4 años (IC95%: 45,9 - 51,5 años) mientras que en nuestro país se desconoce la edad exacta de sobrevida de los pacientes. TECNOLOGÍA: La combinación de tres drogas: elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (VX-445 o elexacaftor, tezacaftor o TEZ, e ivacaftor o IVA) es comercializada bajo el nombre Trikafta® en forma de comprimidos de Liberación inmediata, conteniendo los tres fármacos. Este producto está destinado para el tratamiento de pacientes con al menos una mutación del alelo F508del del CFTR y tiene como mecanismo de acción la mejoría del transporte celular de cloro que se ve afectado por las mutaciones genéticas que afectan al CFTR. El elexacaftor y tezacaftor incrementan el número de canales en la superficie de la célula epitelial al facilitar el procesamiento por parte de la célula y el transporte hacia la superficie celular de múltiples proteínas CFTR mutantes, así como de la proteína normal (fármacos correctores). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la combinación de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en pacientes con fibrosis quística y evaluar si existe evidencia de efectividad y seguridad comparativa entre las dos marcas disponibles -Trikafta® y Trixacar®- y/o estudios de farmacoequivalencia entre ambas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet,y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, cuatro ECAs, cinco GPC, una ETS, y 13 informes de políticas de cobertura de la combinación de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor en pacientes con fibrosis quística. No se identificaron estudios que comparen en forma directa la eficacia y seguridad entre Trikafta® y Trixacar®. Así como tampoco se encontraron estudios de farmacoequivalencia entre entre estas dos marcas comerciales en pacientes con fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que en pacientes de 12 años o más con fibrosis quística con mutación homocigota F508del, el tratamiento con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mejora la calidad de vida y el porcentaje predicho de VEF1 a las cuatro semanas en comparación con tezacaftor-ivacaftor. Evidencia de moderada calidad sugiere que en pacientes de 12 años o más con fibrosis quística con mutación heterocigota F508-función mínima, el tratamiento con la combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mejora la calidad de vida a ocho semanas en comparación con tezacaftor-ivacaftor y que, en comparación con placebo, disminuye las exacerbaciones respiratórias y mejora la calidad de vida y el porcentaje predicho de VEF1 a las 24 semanas. En todos los escenarios el perfil de seguridad de la intervención es aceptable. En ambas poblaciones se desconoce si estos beneficios son sostenidos en el tiempo. Evidencia de baja calidad sugiere que la combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor podría mejorar la calidad de vida y el porcentaje predicho de VEF1 en pacientes de 6 a 12 años con mutación heterocigota F508del. Dada su reciente aprobación, la mayoría de las guías de práctica clínica relevadas no mencionan esta terapia. Solamente la guía de la Sociedad Argentina de Pediatría del 2021 realiza consideraciones favorables acerca de su efectividad. No se encontró información relativa a la cobertura de dicha combinación en ninguno de los países de Latinoamérica relevados. Financiadores de Estados Unidos de Norteamérica, Canadá, Francia y Alemania prestan cobertura a esta combinación de fármacos. En otros países de altos ingresos la misma no se menciona o se encuentra en proceso de evaluación. En la Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica há aprobado recientemente la comercialización de esta combinación de fármacos producida por un laboratorio nacional (Trixacar), mientras que la producida fuera del país (Trikafta) no se encuentra autorizada para su comercialización y debe ser adquirida bajo un régimen especial. El precio de adquisición del medicamento de origen nacional es significativamente menor que el importado. No se hallaron estudios de fármacoequivalencia y/o de intercambiabilidad entre Trikafta y Trixacar. Aún no se cuenta con evaluaciones económicas realizadas en el país sobre el tratamiento con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor en ninguna de sus presentaciones comerciales. Evaluaciones realizadas en Estados Unidos y Canadá determinaron que la combinación no es costo-efectiva en esos países sin realizar una reducción de precios significativa. Dada la relación entre los precios de la forma comercial disponible en el país en comparación con tezacaftor-ivacaftor, la costo-efectividad y potencial impacto presupuestario resultan inciertos al momento de la presente evaluación.

Ivacaftor para pacientes acima de 6 anos que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R / Ivacaftor for patients over 6 years old who have one of the following gating mutations (class III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N or S549R

CONTEXTO: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética em que se observa desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células que produzem as secreções do corpo, como muco e suor. Como resultado do acúmulo de muco e consequente proliferação de patógenos, observa-se como principais sintomas: tosse crônica, pneumonia de repetição, diarreia, pólipos nasais, e déficits de peso e estatura. O diagnóstico é feito a partir da sintomatologia apresentada, teste do suor e testagem genética. A identificação de pacientes com FC também é conduzida a partir da triagem neonatal, confirmada após teste do suor. As características mais relacionadas à morbimortalidade da doença são insuficiência respiratória e pancreática. A mutação mais frequentemente observada nos pacientes com FC é a F508del. O conjunto de mutações a que se destina este pedido de incorporação compreende 0,86% dos alelos em pacientes com FC acompanhados pelo Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC). No âmbito do SUS, estão previstos tratamentos multiprofissionais, incluindo medicamentos direcionados ao tratamento de manifestações pulmonares e da insuficiência pancreática, por meio de PCDT. PERGUNTA: Ivacaftor é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com FC com as mutações G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, comparado ao tratamento de suporte, sintomático ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ECR, duplo cegos, controlados por placebo, com acompanhamento de 48 semanas e inclusão de 213 pacientes forneceram evidências clínicas sobre a eficácia e segurança do ivacaftor em pacientes com FC ≥ 6 anos, ≥25 kg, com a mutação G551D (STRIVE e ENVISION), com qualidade da evidência entre baixa e alta, a depender do desfecho analisado. Não foram identificados estudos que atendessem aos critérios de elegibilidade e que tenham incluído pacientes com as demais mutações propostas para incorporação. Ivacaftor proporcionou melhora significativa e clinicamente relevante na função respiratória (%VEF1), ganho de peso, redução de cloreto no suor e de eventos adversos graves, comparado a placebo. Em pacientes com idade superior a 12 anos, ivacaftor também proporcionou melhora no domínio respiratório de qualidade de vida e na redução de exacerbações pulmonares. Não foi mensurado o impacto do ivacaftor em sobrevida e não foram identificados óbitos na condução dos estudos. Ivacaftor proporcionou melhora significativa no domínio respiratório de qualidade de vida exclusivamente nos pacientes com idade acima de 12 anos (8,6 pontos a mais; p<0,001), sem diferença na população entre 6 e 11 anos. A melhora na função respiratória (%VEF1) foi observada a partir de 15 dias de tratamento e permaneceu até 48 semanas em todos os pacientes, tendo apresentado 10,5 pontos percentuais a mais em pacientes com idade acima de 12 anos (IC 95% 8,5 ­ 12,5, p <0,0001) e 10 pontos percentuais a mais nos pacientes com idade entre 6 e 11 anos (IC 95% 4,5 ­ 15,5, p=0,0006). Ivacaftor também proporcionou 57% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares em pacientes com idade acima de 12 anos (Razão de taxas de 0,43; IC 95% 0,27 ­ 0,68; p=0,0003). Em pacientes com idade entre 6 e 11 anos a frequência dos eventos foi muito baixa e não permitiu a utilização de teste estatístico. O ganho de peso no grupo que recebeu ivacaftor também foi superior: 2,7kg a mais em pacientes acima de 12 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,1; p <0,0001) e 2,8kg a mais em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% 1,3 ­ 4,2, p=0,0001). A concentração de cloreto no suor foi reduzida em média em 48,1 mmol/L em pacientes com mais de 12 anos (IC 95% -51,5; -44,7) e 53,5 mmol/L em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% -60,9; -46, p <0,0001). A frequência de eventos adversos graves foi menor no conjunto de pacientes que utilizaram ivacaftor, comparado a placebo (RR 0,61; IC 95% 0,40 ­ 0,93). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Análise de custo-utilidade desenvolvida por meio de modelo de microssimulação, com horizonte temporal de vida toda, na perspectiva do SUS, de comparação entre ivacaftor + tratamento padrão e tratamento padrão sozinho. A partir do preço proposto do medicamento (R$67.863,80), estimou-se custo anual por paciente de R$882.229,40. Como resultado da avaliação econômica, o demandante estimou um ganho de 3,54 anos de vida salvos e 3,57 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) a mais proporcionados pelo tratamento com ivacaftor. O custo incremental estimado foi de R$7.087.647 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando na razão de custoefetividade incremental (RCEI) de R$2.002.160,16/Ano de vida e R$1.985.335,29/QALY. De acordo com a curva de aceitabilidade, ivacaftor teria 50% de probabilidade de ser considerado custo-efetivo apenas com limiares de disposição a pagar acima de R$ 2 milhões por QALY. Foram identificadas importantes incertezas nos parâmetros do modelo, com potencial de aumentar a RCEI, e não investigadas em análise de sensibilidade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da perspectiva epidemiológica, o demandante estimou que seriam atendidos 45 pacientes no primeiro ano, chegando a 84 pacientes no 5º ano após a incorporação do medicamento, resultando em impacto orçamentário estimado em R$39.752.751 no primeiro ano a R$74.501.661 no 5º ano, e R$280.383.810 acumulados em 5 anos. Aponta-se possível superestimação do quantitativo de pacientes elegíveis e com acesso ao tratamento. A partir da perspectiva de demanda aferida, estima-se que seriam atendidos entre 10 e 20 pacientes com FC, acima de 6 anos, com as mutações gating propostas. DISCUSSÃO: Ivacaftor demonstrou benefício clínico em apenas um subgrupo de pacientes proposto para incorporação. Os benefícios adicionais em sobrevida e qualidade de vida, identificados por meio de modelagem, representariam uma razão de custo-efetividade incremental elevada. Entretanto, devem ser considerados outros critérios para a tomada de decisão, como a raridade da doença, elevada carga de morbimortalidade e prioridades em saúde. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Em de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos e ≥25 kg que apresentam uma das seguintes mutações no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. Além do custo elevado do medicamento (valor ofertado para incorporação ao SUS maior do que o praticado em compras públicas), acarretando razão de custo-efetividade alta considerou-se, também, que o medicamento atenderia uma população específica, aqueles com mutações no gene G551D, com benefício maior em pacientes acima de 12 anos, e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Foi ressaltado ainda o curto tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos (48 semanas), com medidas de desfechos intermediários. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 38/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 10.735 contribuições, sendo 318 contribuições de cunho técnico-científico e 10.417 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 95,30% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. Após a análise de todas as contribuições de forma categórica, os pontos mais abordados nas contribuições técnico-científicas e de experiência e/ou opinião foram o fato de não haver outras drogas de mesma eficácia no Brasil e bons resultados de eficácia nos desfechos de redução valores de cloreto no suor e melhora função pulmonar, além de outros benefícios apontados com melhora estado nutricional e melhora qualidade de vida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 93ª reunião ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberaram por maioria simples recomendar a incorporação do ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização pelo SUS. Diante do exposto, a maioria dos membros presentes considerou que as evidências apresentadas mostraram um benefício de eficácia do medicamento nos desfechos de redução de valores de cloreto no suor e melhora da função pulmonar e que estes representam desfechos importantes na doença. Também consideraram a gravidade e evolução da doença e ponderaram que mais estudos são necessários para estimar o benefício clínico real do medicamento, daí a necessidade de reavaliação em três anos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 576/2020. DECISÃO: Incorporar o ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização da tecnologia pelo SUS, conforme Portaria nº 68, publicada no Diário Oficial da União nº 250, seção 1, página 770, em 31 de dezembro de 2020.

Lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística homozigótica para a mutação F508del / Lumacaftor / Ivacaftor for or treatment of patients with homozygous cystic fibrose for a mutation F508del

CONTEXTO: A fibrose cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva que se manifesta principalmente na infância, sendo considerada uma das doenças genéticas letais mais comuns na população caucasiana, com prevalência de 1/3.000 nascidos vivos. No Brasil, a incidência ainda não foi estabelecida, contudo sugere-se uma incidência variável em torno de 1:7.000. A FC é causada por uma mutação no gene CFTR. O funcionamento deficiente ou ausente do CFTR ocasiona maior fluxo de sódio e água para dentro das células e consequente desidratação e aumento da viscosidade das secreções mucosas, favorecendo a obstrução das vias respiratórias, ductos intrapancreáticos, ductos seminíferos e vias biliares. O sintoma respiratório mais frequente é a tosse persistente, inicialmente seca e aos poucos produtiva, com expectoração de escarro mucoso ou francamente purulento. As exacerbações da doença pulmonar caracterizam-se pelo aumento da frequência ou intensidade da tosse, presença de taquipneia, dispneia, mal estar, anorexia, febre e perda de peso. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde, os medicamentos disponíveis no SUS são as enzimas pancreáticas, a alfadornase e a tobramicina. TECNOLOGIA: Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®). PERGUNTA: Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) é eficaz, seguro e econômico no tratamento de pacientes de idade ≥ 6 anos com FC e homozigotos para a mutação F508del quando comparado ao tratamento vigente? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Busca sistemática na literatura identificou seis estudos relevantes, sendo ensaios clínicos considerados como de moderada qualidade de evidência. Os desfechos avaliados foram variação na concentração de cloreto no suor; variação absoluta no índice de massa corporal (IMC); função pulmonar (ppFEV1); eventos adversos e Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ). Lumacaftor/ivacaftor comparado a placebo apresentou melhora significativa na concentração de cloreto de sódio no suor em relação a linha de base (-24,8 mmol/L [IC 95%: -29,1 a -20,5]; p < 0,0001)4 . Foi evidenciado aumento no IMC em relação à linha de base em ambos os grupos (lumacaftor/ivacaftor versus placebo) até a semana 24 de tratamento, porém a diferença entre os tratamentos não foi significativa: 0,1 (IC 95%: -0,1 a 0,3); p = 0,25225. Para ppFEV1, o grupo lumacaftor/ivacaftor uma vez ao dia apresentou melhora significativa (diferença em comparação com o grupo placebo: +5,6%, p = 0,013)1 . No estudo de Wainwright et al (2015) a diferença entre lumacaftor/ivacaftor versus placebo em relação à mudança relativa média para este desfecho foi considerada significativa e variou de 4,3 a 6,7% (P < 0,001). Houve uma redução de 42% na taxa anual de declínio da função pulmonar (grupo lumacaftor/ivacaftor redução de -1,33% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95%: -1,80 a -0,85] e grupo placebo redução de -2,29% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95%: -2,56 a -2,03]; p < 0.001). Lumacaftor/ivacaftor apresentou menor taxa de eventos adversos quando comparado ao placebo (17,3 a 22,8% versus 28,6%) e razão de taxa de exacerbação pulmonar que variou de 0,57 a 0,72 (p < 0,001 a p = 0,05). A qualidade da evidência dos desfechos avaliados seguiu a metodologia GRADE, sendo considerada moderada devido ao risco de viés. A adição de lumacaftor/ivacaftor foi associada a um aumento nos anos de vida. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para a análise de custo-efetividade de lumacaftor/ivacaftor versus tratamento padrão utilizou-se um modelo de microssimulação. Como resultado, o demandante encontrou uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de R$ 2.258.270/QALY. Nas análises de sensibilidade para diferentes cenários em termos de desfechos e custos, o lumacaftor/ivacaftor tem probabilidade maior que 50% de ter uma boa relação custo-benefício em limites de disposição a pagar acima de aproximadamente R$ 2.233.000,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental (IO) acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica tendo como resultado um IO incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista ­ velocidade de disseminação muito rápida) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista ­ velocidade de disseminação lenta). Foram consideradas como limitações a incerteza de como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, além do fato de que a análise de sensibilidade se restringiu à velocidade de disseminação tecnológica. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Os ensaios clínicos analisados mostram que a perspectiva para o tratamento dessa população de pacientes é o advento de uma nova geração de moduladores de CFTR, moduladores "next generation", a serem combinados em esquemas triplete. Nesse tipo de esquema, três moduladores de CFTR seriam utilizados em combinação, sendo que a hipótese de que resultariam em maior eficácia no tratamento da doença tem sido testada. DISCUSSÃO: A evidência disponível sobre eficácia e segurança do lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística homozigótica para a mutação F508del é baseada em estudos clínicos randomizados com moderada qualidade da evidência. Não há dados em relação à melhora de sobrevida ou taxa de hospitalizações. Mesmo os dados de qualidade de vida são muito escassos, e o que foi apresentado foi considerado pouco relevante. Os desfechos analisados pelos estudos são desfechos principais e intermediários. Lumacaftor/Ivacaftor tem sido associado a melhorias modestas nos níveis de cloreto no suor, na função pulmonar e na prevenção significativa de exacerbações respiratórias. A análise de custo-efetividade (ACE) realizada foi adequada e criteriosamente desenvolvida, utilizando o modelo de microssimulação, com adequadas análises de sensibilidade univariada e probabilística. A RCEI apresentada foi, entretanto, extremamente alta, de R$ 2.258.270/QALY. A tecnologia apresentaria 50% de probabilidade de ser considerada custoefetiva apenas em um cenário de limiar de disposição a pagar de R$ 2.233.000,00. O impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240,00. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica, tendo como resultado um impacto orçamentário incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista). Foram consideradas como limitações a incerteza sobre como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, e a realização de uma análise de sensibilidade restrita apenas à velocidade de disseminação tecnológica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram as seguintes questões: avaliação de resultados intermediários; pouco tempo de seguimento, gerando incertezas sobre a manutenção do efeito em longo prazo; ausência de critérios de interrupção do medicamento; custo elevado, acarretando uma razão de custo-efetividade extremamente alta; e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Diante do exposto, no dia 09 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do lumacaftor/ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC, foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 37/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 12.304 contribuições, sendo 388 contribuições de cunho técnico-científico e 11.916 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 94,79% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: O plenário da Conitec ponderou a respeito dos resultados modestos de eficácia do lumacaftor/ivacaftor, assim como da razão de custo-efetividade incremental e do impacto orçamentário que foram considerados elevados. Sendo assim, os membros da CONITEC presentes na 92ª reunião ordinária, no dia 05/11/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do Lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. Foi assinado o registro de deliberação nº 575/2020. DECISÃO: Não incorporar o Lumacaftor/Ivacaftor para tratamento de fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 61, publicada no Diário Oficial da União nº 231, seção 1, página 124, em 03 de dezembro de 2020.

Lumacaftor/Ivacaftor en fibrosis quística / Lumacaftor/Ivacaftor in cystic fibrosis

CONTEXTO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglês Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Al ser una enfermedad autosómica recessiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo (homocigota). La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la Phe508del (presente en el 57% de los pacientes), aunque existen más de 1.800 mutaciones identificadas. La incidencia calculada es de aproximadamente 1 por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y 1 de cada 3.500 nacimientos en EE.-UU. En Argentina la incidencia se estima en 1 cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. TECNOLOGÍA: Lumacaftor e ivacaftor se presentan en combinación a dosis fijas en los productos Lucaftor® (Gador) comercializado en Argentina, y Orkambi® (Vertex Pharmaceuticals), comercializado en el exterior. El lumacaftor mejora el transporte de la proteína CFTR anómala hasta la membrana celular y el ivacaftor facilita su función incrementando la apertura del canal. El efecto combinado de ambos produciría um incremento de la cantidad y funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular, traduciéndose en un aumento del transporte de cloro. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, dos estudios observacionales, cuatro GPC, dos ETS, dos evaluaciones económicas, y 15 informes de políticas de cobertura lumacaftor/ivacaftor para fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad en pacientes de 12 años o más con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar moderada o leve, muestra que el tratamiento com lumacaftor/ivacaftor mejora considerablemente el número de exacerbaciones y levemente el porcentaje predicho de VEF1, los síntomas respiratorios y el índice de masa corporal a las 24semanas. Se desconoce si estos beneficios se mantienen a largo plazo. Existe incertidumbre en la incidencia de eventos adversos relacionados al medicamento debido a discordancia entre los ensayos clínicos y estudios observacionales. Evidencia de moderada calidad en niños de 6 a 11 años con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar leve, muestra que, a 24 semanas de seguimiento, el uso de lumacaftor/ivacaftor no mejora desenlaces clínicos como el número de exacerbaciones, los síntomas respiratorios ni el índice de masa corporal, aunque mejora levemente el porcentaje predicho de VEF1 y el índice de aclaramiento pulmonar. La guía de práctica clínica relevada que menciona esta tecnología la recomienda para ambas indicaciones, aunque reconoce que su prescripción podría estar influenciada por la cobertura de la aseguradora de salud y por el costo que le implique al paciente. No existe consenso sobre la cobertura de este medicamento en los países de altos ingresos. Los financiadores que no brindan cobertura y las evaluaciones económicas de países de altos ingresos mencionan que no cumple criterios de costo-efectividad. En los sistemas de salud de Latinoamérica no es cubierto o no se menciona. La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina ha aprobado el uso de esta tecnología solo para mayores de 12 años.

¿Es una alternativa terapéutica la pancrelipasa (Zenpep®) para pacientes con fibrosis quística? / Is pancrelipase (Zenpep®) a therapeutic alternative for patients with cystic fibrosis?

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística es una enfermedad multisistémica asociada a un componente genético, que se caracteriza por la presencia constante de secreciones en múltiples órganos, siendo las exacerbaciones pulmonares las que conllevan la mayor morbilidad y mortalidad Dentro de las consecuencias de esta condición de salud, la complicación gastrointestinal más frecuente es la insuficiencia pancreática, la cual es causada por una baja en la producción de enzimas. En estos casos, las terapias de reemplazo enzimático son una alternativa terapéutica utilizada, especialmente en niños y adolescentes. El Ministerio de Salud, a través del plan de Garantías Explícitas en Salud (GES), comprende dentro de su cobertura para esta condición de salud, las terapias de reemplazo enzimático para insuficiencia pancreática. Sin embargo, existe un único laboratorio que cuenta con registro sanitario en Chile (pancreatina). De esta forma, se le ha solicitado al Ministerio la inclusión de otras alternativas terapéuticas disponibles y, en particular de pancrelipasa (Zenpep®). Esta síntesis rápida de evidencia pretende aportar con la evidencia disponible que compare el uso de pancrelipasa con placebo para pacientes con fibrosis quística. METODOLOGÍA: fueron seleccionados por dos revisores independientes, discutiendo cada uno de los disensos encontrados. Se encontraron inicialmente 2 revisiones sistemáticas. Sin embargo, estos estudios comparaban principalmente distintas formas farmacéuticas o dosis de enzimas pancreáticas, por lo que se consideró que no abordaba la pregunta formulada. De esta forma, se realizó una búsqueda de estudios primarios, la cual también fue seleccionada por dos revisores independientes, con discusión de cada uno de los disensos. Finalmente, se seleccionaron 8 estudios primarios (7­14) publicados entre 2000 y 2013. Todos fueron ensayos controlados aleatorizados con crossover, con excepción de uno que fue paralelo. RESULTADOS: Los hallazgos aquí presentados son separados según la población que se está estudiando. De esta forma, el hallazgo 1 reporta la eficacia de la pancrelipasa en niños, el hallazgo 2 en adultos, y el hallazgo 3 reporta los estudios que no reportaron los resultados según grupo de edad. Cada hallazgo contiene además una tabla resumen con los resultados, mostrando la certeza en la evidencia de cada uno de los desenlaces encontrados, de acuerdo al sistema GRADE. CONSIDERACIONES: Consideraciones de Aplicabilidad: La evidencia aquí contemplada se aplica a niños y adultos con insuficiencia pancreática por fibrosis quística. Se contemplaron todo tipo de presentaciones de pancreatina, las que podrían ser distintas a la que se está solicitando comercializar en el país. Los niveles de absorción de grasa de los pacientes que no recibieron pancrelipasa fueron obtenidos de los grupos control de los estudios incluidos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que estos niveles podrían ser aún menores, por lo que convendría evaluar el efecto reportado en los hallazgos de esta síntesis. Consideraciones Económicas: Se desconoce el costo del medicamento, ya que no se encuentra disponible en venta a nivel nacional. Consideraciones de Equidad: La indisponibilidad de una alternativa terapéutica efectiva en nuestro país, limita de forma transversal el acceso a la salud, de forma equitativa, a la población, considerando que solo tendrán acceso a este quienes puedan importarlo. La inclusión de la pancrelipasa como alternativa terapéutica en el GES mejoraría la cobertura de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes con fibrosis quística, garantizándolo para toda la población. Consideraciones de Monitoreo y Evaluación: Es necesario asegurar, que la alternativa terapéutica sería utilizada por los profesionales prescriptores a nivel nacional, para contar con el correcto acceso de la tecnología sanitaria. El principio activo no cuenta con registro sanitario vigente en el Instituto de Salud Pública (ISPCH). No se encontró movimiento de venta o compra del medicamento en el año 2017, tanto en el mercado público nacional (mercado público), como en el mercado privado (IMSHealth), la única enzima pancreática que se encontró comercializada fue Pancreatina (Creon®). Se debe evaluar el interés de laboratorios proveedores de pancrelipasa de registrar su producto en Chile. En la guía de práctica clínica del año 2017, se especifica como manejo habitual, que todos los pacientes con Fibrosis Quística reciban enzimas pancreáticas. Se ha estudiado la eficacia de la adyuvancia de otros tratamientos a la pancrelipasa para mejorar la absorción de grasa en pacientes con fibrosis quística. De esta forma, sería importante evaluar la necesidad de incorporar fármacos como ranitidina u omeprazol en caso de que las preparaciones de enzimas pancreáticas no alcancen un nivel adecuado de absorción. Existe una revisión Cochrane que comparó distintas presentaciones de enzimas pancreáticas, concluyendo que no existiría un beneficio adicional de las preparaciones con recubrimiento entérico. Además, señala la importancia de realizar estudios aleatorizados con grupos paralelos, para contar con evidencia de mejor calidad. De esta forma, sería conveniente monitorear la publicación de nueva evidencia en este campo de acción.

Lumacaftor/Ivacaftor en fibrosis quística / Lumacaftor / Ivacaftor in cystic fibrosis

CONTEXTO CLÍNICO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Al ser una enfermedad autosómica recesiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo (homocigota). La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la Phe508 del (presente en el 57% de los pacientes), aunque existen más de 1.800 mutaciones identificadas. La incidencia calculada es de aproximadamente 1 por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y 1 de cada 3.500 nacimientos en EE.-UU. En Argentina la incidencia se estima en 1 cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. LA TECNOLOGÍA: Lumacaftor e ivacaftor se presentan en combinación a dosis fijas en el produto llamado orkambi®. El lumacaftor mejora el transporte de la proteína CFTR anómala hasta la membrana celular y el ivacaftor facilita su función incrementando la apertura del canal. El efecto combinado de ambos produciría un incremento de la cantidad y funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular, traduciéndose en um aumento del transporte de cloro. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, dos estudios observacionales, cuatro GPC, dos ETS, y nueve informes de políticas de cobertura sobre lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 12 años o mayores con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar moderada o leve, muestra una mejoría considerable en el número de exacerbaciones y una mejoría leve en el porcentaje predicho de VEF1, y en los síntomas respiratorios a las 24 semanas. Se desconoce si estos beneficios se mantienen a largo plazo. Existe incertidumbre en la incidencia de eventos adversos relacionados al medicamento debido a discordancia entre los ensayos clínicos y los estudios observacionales. Evidencia de moderada calidad sobre el uso de lumacaftor/ivacaftor en niños de 6 a 11 años con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar leve, muestra una mejoría leve a las 24 semanas en el porcentaje predicho de VEF1 y en el índice de aclaramiento pulmonar, pero no en el número de exacerbaciones ni em los síntomas respiratorios. Las guías de práctica clínica no mencionan este medicamento, aunque la mayoría no están actualizadas. No existe consenso sobre la cobertura de este medicamento em los países de altos ingresos, aquellos financiadores que no brindan cobertura mencionan que no cumple criterios de costo-efectividad. En general en los sistemas de salud de Latinoamérica no es cubierto o no se menciona.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: IVACAFTOR (KALYDECO®) para fibrose cística / Technological horizon monitoring alert: IVACAFTOR (KALYDECO®) for cystic fibrosis

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA: A fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença genética autossômica recessiva, crônica11, cuja incidência está mais relacionada com algumas etnias, variando de 1/2.000 a 1/5.000 entre caucasianos12, sendo menos frequente em negros, para os quais a relação é de 1/17.000 nascidos vivos, e rara em asiáticos, nos quais a incidência é de 1/90.000 nascidos vivos. No Brasil, a incidência estimada é de 1/7.500 nascidos vivos13, o que a enquadra no conceito de doença rara, definido pela Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O ivacaftor é o primeiro medicamento modulador da proteína CFTR a obter registro de comercialização. A proteína CFTR desempenha papel na regulação dos canais iônicos nas membrana celulares de células secretoras de muco, suor, saliva, lágrimas e enzimas digestivas. Essa proteína atua no transporte de íons cloreto para dentro e para fora das células, regulando o transporte de água entre os meios intra e extracelular. REGISTRO DO MEDICAMENTO NO MUNDO: O Ivacaftor não possui registro no Brasil para o tratamento da fibrose cística ou para outra indicação terapêutica. Entretanto, em alguns países o medicamento possui registro. Nos Estados Unidos, o ivacaftor foi aprovado em 31 de janeiro de 2012 e na União Europeia, em 23 de julho de 2012 para uso em pacientes com FC em idade ≥ 6 anos, que têm pelo menos uma cópia da mutação G551D25,26. Seu uso foi estendido posteriormente para outras mutações de regulação classe III (G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R) e para mutação classe IV (R117H) em pacientes com idade ≥ 2 anos nos EUA27. Na Europa houve a mesma extensão, porém para a mutação R117H somente para pacientes com em idade ≥ 18 anos. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre eficácia e segurança do medicamento, foram selecionados ensaios clínicos de fases 2, 3 e 4 com o medicamento, concluídos e em andamento. Estudos concluídos: Foram localizados cinco estudos Fase 2 concluídos. O estudo randomizado (4:1) realizado por Flume e col. (2012)33, incluiu 140 pacientes com mais de 12 anos e buscou avaliar a segurança e eficácia do medicamento em pacientes com FC homozigotos para a mutação ΔF508 por 16 semanas (NCT00953706). O ensaio clínico foi dividido em duas partes: estudo duplo-cego e placebo-controle (parte A) e estudo aberto e de extensão (parte B). Outro estudo Fase 2 concluído foi realizado por Accurso e col. (2010) com 39 pacientes adultos com FC e mutação G551D (NCT00457821). O estudo objetivou analisar a segurança do medicamento e também foi dividido em duas partes: duplo-cego, placebo-controle, multicêntrico (parte 1, realizado com 20 pacientes por 14 dias) e com um desenho paralelo (parte 2, com 19 pacientes por 28 dias). O estudo Fase 2 (NCT01262352), multicêntrico, placebo-controle, crossover 2x2, duplo-cego, realizado por Davies e col. (2013) foi conduzido com pacientes com FC e pelo menos uma mutação G551D e reduzida função pulmonar. Além disso, dois outros estudos Fase 2 (NCT01161537 e NCT01685801) tinham registro na plataforma ClinicalTrials. No entanto, não foram encontrados. resultados publicados. O primeiro estudo avaliou a segurança e eficácia do ivacaftor; o segundo somente a eficácia do medicamento. Estudos em andamento: Três estudos Fase 3 em andamento foram encontrados, dois estão recrutando pacientes (NCT02725567 e NCT02742519) e um cadastrando participantes apenas por convite (NCT02934698). Todos eles têm o propósito de avaliar a eficácia e a segurança do medicamento. O estudo NCT02725567 prevê incluir pacientes com menos de dois anos, o estudo NCT02742519 incluirá pacientes de três a cinco anos, já o estudo NCT02934698 incluirá pacientes adultos com mais de 18 anos. Dois estudos Fase 4 em andamento foram localizados, sendo que um estudo observacional de coorte está avaliando a segurança e eficácia do Ivacaftor (NCT02722057) e um estudo intervencional randomizado está avaliando a eficácia do medicamento (NCT01937325)8. Os estudos Fase 4 são realizados após a comercialização do medicamento e têm o objetivo de estabelecer o valor terapêutico, identificar a ocorrência de novas reações adversas, confirmar a frequência das reações já conhecidas, e as estratégias de tratamento. Além disso, foram encontrados mais três estudos observacionais de coorte em andamento (NCT02445053, NCT01549314 e NCT02141464).

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: fibrosis quística / Relatório de avaliação científica em evidência disponível: fibrose quística

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente entre las poblaciones caucásicas, con una frecuencia de 1 en 2000 a 3000 nacidos vivos. Esta patología es producida por la mutación del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), existiendo en la actualidad más de 1.400 mutaciones que pueden determinarla. El defecto de la proteína provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células de los epitelios, generándose un gran espesamiento de las secreciones, que daña los epitelios secretores, siendo los principales órganos afectados el pulmón, páncreas, hígado, la piel, el aparato reproductor masculino y otros. Los síntomas y signos habituales de presentación incluyen infección pulmonar persistente, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro de sudor. Sin embargo, muchos pacientes presentan síntomas leves o atípicos y los clínicos deben permanecer alertas. En Chile, actualmente es una patología cubierta por las Garantías Explícitas en Salud (GES), lo que permite evidenciar que bajo este régimen existe una demanda expresada de 561 personas con esta situación de salud pertenecientes al Fondo Nacional de Salud (Fonasa) y a las Instituciones de Salud Previsional (Isapre) (3), lo que permite estimar un total de 573 personas con FQ en el país. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ivacaftor: Ivacaftor NO cuenta con registro en ISP. Tiene indicación para la condición evaluada en otras agencias reguladoras. Lumacaftor/Ivacaftor: La combinación Lumacaftor/ Ivacaftor NO cuenta con registro en ISP. Tiene indicación para la condición evaluada en otras agencias reguladoras. Aztreonam: El fármaco Aztreonam nebulizado NO cuenta con registro en ISP. Tiene indicación para la condición evaluada en otras agencias reguladoras. Existe registro para aztreonam inyectable. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia farmacológica: Antibióticos para tratar y prevenir las infecciones pulmonares. Medicamentos antiinflamatorios para reducir la hinchazón de las vías respiratorias de los pulmones. Medicamentos que aflojen la mucosidad para ayudar a expulsarla con la tos, lo cual puede mejorar la función pulmonar. Medicamentos inhalados llamados broncodilatadores que pueden ayudar a mantener abiertas las vías respiratorias mediante la relajación de los músculos que rodean los bronquios. Enzimas pancreáticas por vía oral para ayudar a que el tubo digestivo absorba nutrientes. Para las personas con fibrosis quística que tienen determinadas mutaciones genéticas, los médicos podrían recomendar un nuevo medicamento llamado ivacaftor. Fisioterapia y rehabilitación pulmonar: La fisioterapia y la rehabilitación pulmonar ayudan a ablandar la mucosidad espesa de los pulmones facilitando su expulsión mediante la tos y a mejorar la función pulmonar. Cirugía: Por último, se recomienda en algunos casos tratamiento quirúrgico que pueden variar desde la extracción de pólipos nasales, cirugía intestinal para eliminar la obstrucción hasta el trasplante de pulmón en casos graves. CONCLUSIÓN: El siguiente informe no continúa en evaluación y, por lo tanto, no conforma parte del informe de evaluación entregado a la comisión de recomendación priorizada, debido a que los tratamientos a evaluar no se encuentran registrados en el país ni tampoco han sido presentados a registro, faltando menos de 1 año para la dictación del próximo decreto.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fibrosis quística / Scientific evaluation report based on available evidence: cystic fibrosis

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente entre las poblaciones caucásicas, con una frecuencia de 1 en 2000 a 3000 nacidos vivos. Esta patología es producida por la mutación del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), existiendo en la actualidad más de 1.400 mutaciones que pueden determinarla. El defecto de la proteína provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células de los epitelios, generándose un gran espesamiento de las secreciones, que daña los epitelios secretores, siendo los principales órganos afectados el pulmón, páncreas, hígado, la piel, el aparato reproductor masculino y otros. Los síntomas y signos habituales de presentación incluyen infección pulmonar persistente, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro de sudor. Sin embargo, muchos pacientes presentan síntomas leves o atípicos y los clínicos deben permanecer alertas. No se realiza evaluación de los fármacos descritos, en conformidad con los artículos 6º y 9º del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 de 2017 del Ministerio de Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Ivacaftor; combinación Lumacaftor/Ivacaftor, Aztreonam nebulizador. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe una cura para la fibrosis quística, pero existen muchos tratamientos que pueden aliviar los síntomas y reducir las complicaciones. Terapia farmacológica: - Antibióticos para tratar y prevenir las infecciones pulmonares. -Medicamentos antiinflamatorios para reducir la hinchazón de las vías respiratorias de los pulmones. -Medicamentos que aflojen la mucosidad para ayudar a expulsarla con la tos, lo cual puede mejorar la función pulmonar. -Medicamentos inhalados llamados broncodilatadores que pueden ayudar a mantener abiertas las vías respiratorias mediante la relajación de los músculos que rodean los bronquios. -Enzimas pancreáticas por vía oral para ayudar a que el tubo digestivo absorba nutrientes. -Para las personas con fibrosis quística que tienen determinadas mutaciones genéticas, los médicos podrían recomendar un nuevo medicamento llamado ivacaftor. Fisioterapia y rehabilitación pulmonar: La fisioterapia y la rehabilitación pulmonar ayudan a ablandar la mucosidad espesa de los pulmones facilitando su expulsión mediante la tos y a mejorar la función pulmonar. Cirugía: Por último, se recomienda en algunos casos tratamiento quirúrgico que pueden variar desde la extracción de pólipos nasales, cirugía intestinal para eliminar la obstrucción hasta el trasplante de pulmón en casos graves. CONCLUSIÓNES: El siguiente informe no continúa en evaluación y, por lo tanto, no conforma parte del informe de evaluación entregado a la comisión de recomendación priorizada, debido a que los tratamientos a evaluar no se encuentran registrados en el país ni tampoco han sido presentados a registro, faltando menos de 1 año para la dictación del próximo decreto.

Tobramicina inhalatoria en polvo versus tobramicina inhalatoria en solución en fibrosis quística / Tobramycin inhalation powder versus tobramycin inhalation solution for cystic fibrosis

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por alteración del gen CFTR (del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), que afecta aproximadamente a 1 cada 2.000-3.000 nacidos en Europa y 1 cada 3.500 nacimientos en EE.UU. Esta alteración ocasiona disfunción en las glándulas exocrinas generando en vías respiratorias una intensa respuesta inflamatoria, mucosidad anormal, obstrucción y daño tisular, favoreciendo el crecimiento bacteriano. La Pseudomonas aeruginosa es uno de los principales patógenos colonizantes, y principal causa de morbimortalidad de esta patología, siendo muy importante su erradicación, para mejorar el pronóstico de la enfermedad. De las tres vías de administración de antibióticos (oral, inhalado y endovenoso), la administración inhalada representa una opción atractiva para el tratamiento de las infecciones pulmonares, dado que proporciona altas concentraciones locales y reduce la exposición sistémica. TECNOLOGÍA: La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido de amplio espectro utilizado para el tratamiento de infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa (Pa) en pacientes con FQ y una alternativa eficaz para su administración es la vía inhalatoria. Existen dos tipos de tobramicina inhalatoria: en solución (TIS); y en polvo (TIP). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la tobramicina inhalatoria en sus diferentes presentaciones para pacientes con fibrosis quística. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se seleccionó una revisión sistemática (RS), un ECA, cinco políticas de cobertura y seis guías de práctica clínica. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad, compuesta por un único estudio comparativo entre las dos modalidades inhalatorias, no halló diferencias significativas en resultados clínicamente importantes entre tobramicina inhalatoria en solución y tobramicina inhalatoria en polvo. Las guías de práctica clínica y políticas de cobertura encontradas no consideran a la tobramicina inhalatoria en polvo como tratamiento de primera línea y en algunos casos la mencionan como una alternativa de tratamiento solo cuando se cumplen ciertas condiciones como intolerancia o falta de respuesta a colistina en solución, colistina en polvo, o tobramicina inhalatoria en solución; y bajo acuerdos de reducción de precio que hagan a la tobramicina inhalatoria en polvo más accesible.

INTRODUCTION: Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disorder caused by a CFT (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gene disorder, affecting approximately 1 every 2,000-3,000 newborns in Europe and 1 every 3,500 newborns in the US. This disorder causes exocrine gland dysfunction, thus resulting in a significant inflammatory response in the airways, abnormal mucus, obstruction and tissue damage, favoring bacterial growth. Pseudomonas aeruginosa is one of the main colonizing pathogens and the most important cause of morbidity and mortality in this condition; therefore its eradication is very important to improve disease prognosis. Among the three routes of antibiotic administration (oral, inhalation and intravenous), inhalation is an attractive alternative for the treatment of lung infections, since it provides high local concentrations and it reduces systemic exposure. TECHNOLOGY: Tobramycin is a broad spectrum aminoglycoside antibiotic used for the treatment of Pseudomonas aeruginosa (Pa) chronic lung infection in patients with CF and an efficacious alternative for inhalation administration. There are two types of tobramycin for inhalation: solution (TIS) and powder (TIP). PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects among different inhalation tobramycin formulations in patients with cystic fibrosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: A systematic review (SR), one randomized clinical trial (RCT), five coverage policies and six clinical practice guidelines were chosen. CONCLUSIONS: There is moderate quality evidence, including a single study comparing both inhalation modes. No significant differences were found in clinically significant results between tobramycin inhalation solution and tobramycin inhalation powder. The clinical practice guidelines and coverage policies found do not consider tobramycin inhalation powder as a first line treatment and in some cases, they mention it as a treatment alternative only under certain conditions such as intolerance or no response to colistin solution, colistin powder or tobramycin inhalation solution; and with price reduction agreements that make tobramycin inhalation power more affordable.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de la alfadornasa para fibrosis quística / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of alfadornase for cystic fibrosis

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria letal, más frecuente en raza blanca. Se transmite de manera autosómica recesiva, de tal modo que una pareja de portadores tiene la probabilidad de un 25% de un hijo con fibrosis quística en cada embarazo y que cada hijo sano tiene 2/3 de probabilidades de ser portador. La enfermedad se produce por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana y que provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células de los epitelios, generándose un gran espesamiento de las secreciones, que determina daños en los epitelios secretores, siendo los principales órganos afectados el pulmón, páncreas, hígado, la piel, el aparato reproductor masculino y otros. La fibrosis quística se presenta con: Sinusitis, Bronquitis, Bronquiectasia, Bronquiolitis, Malabsorción, Colelitiasis, Pancreatitis, Cirrosis hepática, Ileo meconial, Artropatías, Acropaquia, Diabetes. La alteración de la función del canal de cloro lleva a la deshidratación de las secreciones de las glándulas exocrinas de las vías respiratorias, páncreas, intestino, vasos deferentes, y a la eliminación de sudor con altas concentraciones de cloro y sodio. El resultado final de la enfermedad es el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática, desnutrición secundaria e infertilidad. Dado que el daño pulmonar se va produciendo progresivamente a partir del nacimiento, el diagnóstico precoz y el enfoque del manejo respiratorio y nutricional es crucial para mejorar el pronóstico de estos pacientes. Como resultado de la utilización de alfadornasa en pacientes con fibrosis quística se observó: mejora en la función pulmonar en los grupos tratados, reducción en el riesgo de exacerbaciones infecciosas, y mejora en la calidad de vida. Se recomienda cubrir.(AU)

Tobramycin and alpha-dornase treatment for cystic fibrosis (cf) in Uruguay

Objective: describe the population, evaluate the e-cacy of treatment (lung functionality, nutritional \r\nassessment) and adherence. Methods: Cohort study of patients who began treatment with Tobramycin and/or \r\nAlpha-Dornase from December 2007 to July 2010. Adherence to Tobramycin was measured by an index that relates the number of cycles received/optimal number of cycles, values > 0.8 were considered optimal. Changes in forced expiratory volume in 1st second (FEV1) and body mass index (BMI) were assessed at one year of treatment. Conclusions:A delay in the diagnostic was observed comparing with international literature (acceptable during the first year of life). Adherence was good, and lung function improved after one year of treatment and BMI remained stable within acceptable parameters.(AU)